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基因療法引入功能基因來替代突變基因，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?。體內基因療法利用載體直接將治療基因遞送到患者病患部位，從而治療疾病。體外基因療法將特殊細胞（例如造血干細胞）進行基因工程改造后移植入人體。從理論上講，如果基因修飾的細胞壽命足夠長，并且能夠在體內擴增，那么單次基因療法治療就足以提供終生的治療效果。

血液系統(tǒng)疾?。ㄒ韵潞喎Q“血液疾病”）是最早受益于基因治療的疾病領域之一。而2022年也是血液疾病基因療法“大爆發(fā)”的一年。β地中海貧血、血友病B有可能在今年下半年迎來FDA批準的第一款基因療法，而血友病A將有望在歐洲迎來第一款基因療法。在今天的這篇文章里，藥明康德（603259）內容團隊將結合全球血液疾病領域基因療法的在研管線分析，為您介紹未來一到十年內該領域有望發(fā)生的重大進展。

內容概要

【資料圖】

2022年臨床積極進展

今年有8款血液疾病基因療法獲得臨床積極進展

未來一年內重要里程碑

未來一年有22款血液疾病基因療法有望獲得里程碑進展（獲批、遞交監(jiān)管申請或取得臨床進展），其中5款療法有望獲批

未來十年潛在發(fā)展方向

血液疾病患者受益群體擴大：中性粒細胞減少癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥，未來這些疾病患者群體有望使用基因療法進行治療

更多體外基因療法涌現(xiàn)：臨床階段的體外基因編輯的干細胞療法數(shù)量上遠超體內基因療法，體內基因療法在3期比例較高（67%）

基因療法延長有效治療時間：盡管基因療法理論上有望一次治療，但實際效果是否會隨著時間推移而消失仍有待驗證。在公布了臨床隨訪結果的20多種臨床階段血液病基因療法中，絕大多數(shù)療法的隨訪有效期達到了0.5到2年，有望極大改善患者治療體驗

注：本文討論基因療法通過引入功能基因以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?。包含體內基因療法（直接將治療基因遞送到患者病患部位）和體外基因療法（將特殊細胞例如造血干細胞進行基因工程改造后移植入人體）。

2022年臨床積極進展

今年有8款血液疾病基因療法已獲得臨床積極進展，詳情請見下表。

▲2022年已獲得積極進展的臨床血液疾病基因療法

未來一年內重要里程碑

未來一年有22款血液疾病基因療法有望發(fā)生里程碑進展（獲批、遞交監(jiān)管申請或取得臨床進展），其中5款療法有望獲批。

療法名稱：betibeglogene autotemcel

公司名稱：藍鳥生物

適應癥：β地中海貧血

Betibeglogene autotemcel（beti-cel）是一種造血干細胞體外基因療法，用于治療需要接受常規(guī)血紅細胞輸注的β地中海貧血患者。該療法從患者體內分離出造血干細胞，并利用病毒載體引入經(jīng)過修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因，是一種潛在的一次性治療基因療法。目前該生物制品許可申請（BLA）申請正在接受FDA審評，PDUFA目標日期設定為2022年8月19日。目前該療法已獲FDA優(yōu)先審評資格，并在今年6月份獲得FDA專家委員會全票支持。如果獲得FDA的批準，預計該療法會成為潛在的美國首個針對β地中海貧血患者的慢病毒載體基因療法。

療法名稱：etranacogene dezaparvovec

公司名稱：CSL Behring，uniQure

適應癥：血友病B Etranacogene dezaparvovec由CSL Behring與uniQure合作開發(fā)，旨在使用腺相關病毒5（AAV5）載體遞送表達FIX Padua變體的基因，用于治療中重度至重度血友病B。該療法已在其3期試驗中證明了安全性并達到了主要和次要療效終點。今年5月，CSL Behring宣布，美國FDA已接受該公司為在研基因療法etranacogene dezaparvovec遞交的BLA，用于治療血友病B成人患者。FDA同時授予這一BLA優(yōu)先審評資格。獲得優(yōu)先審評資格后，F(xiàn)DA將在6個月內對其BLA申請采取行動。如果獲得批準，etranacogene dezaparvovec可能是潛在的第一個為血友病B患者提供持久、功能性治療益處的基因療法。

療法名稱：CTX001

公司名稱：CRISPR Therapeutics，Vertex Pharmaceuticals

適應癥：鐮刀型細胞貧血病

CRISPR Therapeutics與Vertex合作開發(fā)的基因編輯療法CTX001是一款在研的自體CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過在體外對患者的造血干細胞進行改造，使紅細胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。今年6月，兩家公司公布了CTX001的最新臨床試驗結果，從總計75名患者中獲得的結果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。兩家公司同時表示，臨床試驗已經(jīng)完成所有患者注冊，試驗進度支持年底前遞交監(jiān)管申請。

療法名稱：valoctocogene roxaparvovec

公司名稱：BioMarin Pharmaceutical

適應癥：血友病A BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一種基于腺相關病毒血清型5（AAV5）的基因療法，用于治療嚴重的血友病A。BioMarin于2021年6月重新提交上市許可申請（MAA），并補充了3期GENEr8試驗的一年安全性和有效性數(shù)據(jù)。該療法獲得了加速評估，CHMP于2022年6月給出積極的意見，推薦valoctocogene roxaparvovec有條件上市。BioMarin預計EC將在2022年第三季度做出最終決定。據(jù)估計，歐洲、中東和非洲有超過2萬名成年人受到嚴重血友病A的影響，該患者群體的護理標準是長期終身注射治療。一旦獲得批準，它將成為歐洲潛在的首個治療血友病A的基因療法，并有可能成為嚴重血友病A的護理治療標準。

療法名稱：fidanacogene elaparvovec

公司名稱：輝瑞（Pfizer），Sparks Therapeutics

適應癥：血友病B

輝瑞與Sparks Therapeutics共同開發(fā)的fidanacogene elaparvovec是一種靜脈內給藥的基因療法。通過腺相關病毒（AAV）載體遞送，在患者的肝細胞中提供編碼因子IX的基因副本。通過這種方式，該療法有助于在患有血友病B患者血液中維持持續(xù)的IX因子水平。2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認定。目前該療法處于3期臨床試驗中。

其余有望發(fā)生臨床開發(fā)里程碑進展的血液疾病基因療法請見下圖。

▲未來一年有望獲得里程碑進展的血液病基因療法

未來十年潛在發(fā)展方向

1

適應癥患者群體擴大

通過對目前臨床階段和臨床前血液病基因療法覆蓋的疾病種類進行分析，臨床階段覆蓋的疾病種類主要集中在血液罕見病如血友病、地中海貧血、鐮刀型細胞貧血病等，共覆蓋17種疾病。血液疾病在研基因療法在臨床前階段覆蓋的疾病達25種，其中，中性粒細胞減少癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）等疾病尚未有臨床階段基因療法，未來這些疾病患者有望從基因療法中獲益。

中性粒細胞是一類白細胞，作為身體抵御急性細菌感染和某些真菌感染的主要防線。重度中性粒細胞減少癥會使危及生命的感染風險顯著增大。Emendo Biotherapeutics開發(fā)的EMD01使用Emendo的等位基因特異性OMNI核酸酶（新型CRISPR核酸酶）技術進行體外基因工程編輯ELANE基因，用于治療嚴重的先天性中性粒細胞減少癥。該公司計劃于2022年底開始一項臨床試驗，目前正在等待監(jiān)管部門批準。

PNH是一種罕見的、危及生命的獲得性血液疾病，由PIGA基因突變導致血管內溶血或紅細胞破壞。PNH會導致血栓形成、反復疼痛、嚴重貧血、腎臟疾病和生活質量受損。Homology Medicines正在進行開發(fā)的臨床前療法HMI-104是一種一次性的、體內造血干細胞衍生的腺相關病毒載體AAVHSC介導的基因療法，用于治療PNH。該療法在Homology Medicines的GTx-mAb平臺基礎上開發(fā)，使用高效率遞送載體AAVHSC進行基因遞送，從而產(chǎn)生由肝臟連續(xù)產(chǎn)生并遞送至全身的全功能單克隆抗體，在動物模型中與單克隆抗體治療一致的持續(xù)表達水平長達20周。

2

更多體外基因療法涌現(xiàn)

對血液疾病臨床基因療法中使用的技術進行分析，發(fā)現(xiàn)，3期階段療法中，體內基因療法所占比例較大，約67%。1期或2期階段中，體外基因編輯的干細胞療法數(shù)量上遠超體內基因療法，共有26個在研療法。在2012年CRISPR/Cas9技術展現(xiàn)基因編輯潛力后，通過對干細胞進行基因工程編輯的體外基因療法在不斷涌現(xiàn)，并且在血液疾病領域大放異彩。

3

基因療法延長有效治療時間

血液疾病常見的一些療法需要定期輸注藥物，這對患者的生活質量有很大的影響。如血友病的常見療法為定期輸注凝血因子，但是這不但需要患者每周接受3-4次輸注，而且可能引發(fā)患者針對外來凝血因子的免疫反應，抑制凝血因子的效果?；虔煼ǖ某霈F(xiàn)，為患者生存狀態(tài)的改善帶來了曙光。在公布了臨床隨訪結果的20多種臨床階段血液病基因療法中，絕大多數(shù)療法的隨訪有效期達到了0.5到2年。其中，藍鳥生物開發(fā)的betibeglogene autotemcel的一款療法在早期臨床概念驗證試驗中，一名患者在接受治療后達到5年內無需附加治療的效果。

總結而言，基因療法在血液疾病領域已經(jīng)有一些較為成熟的療法為患者群體帶來了治療希望。希望未來能有更多基因療法被開發(fā)用于治療此領域疾病，解決患者未滿足的治療需求。