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近年來，作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-（L）1檢查點抑制劑引領了癌癥治療的變革。因此，PD-（L）1也成為國內外最熱門的創(chuàng)新賽道。

(資料圖)

據IQVIA數據，截至2023年3月底，中國市場已有16個PD-(L)1產品獲批上市，其中PD-1獲批上市10款（8款國產，2款進口）。同時，國內還有上百企業(yè)涉足PD-1研發(fā)。

作為行業(yè)公認的“內卷之王”，PD-1賽道任何風吹草動都備受關注。根據國家藥監(jiān)局政務服務門戶官網信息顯示，嘉和生物的PD-1產品杰諾單抗注射液（GB226）出現在《2023年06月09日藥品通知件待領取信息發(fā)布》名單中，因為沒有藥品批準文號，意味著其未能獲得國家藥監(jiān)局批準，這也是國內至今首個被拒批的國產PD-1。隨后6月12日，嘉和生物在港交所發(fā)布公告確認了這一消息，并強調公司預計其他臨床試驗或公司其他候選藥物的開發(fā)進展將不會受到影響。

嘉和生物方面在接受采訪時表示，GB226是全球范圍內第一個以復發(fā)/轉移外周T細胞淋巴瘤為適應癥申請的PD-1產品。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）包括超過20種亞型，其中最常見的有NK/T細胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細胞亞型等。各亞型發(fā)病機制非常復雜，部分亞型發(fā)病機制尚不明確。目前全球沒有PD-1產品被批準用于PTCL的治療。所以國家藥審中心對于相關適應癥產品的審評更為謹慎。

“鑒于市場‘內卷’嚴重，我們從去年開始，在核算現金流預期的時候，已經把PD-1的部分剝離出去了。從2022年開始，嘉和生物的核心產品就轉變?yōu)镚B491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）雙抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗。”嘉和生物方面說，當前這三款核心產品的進展都非常順利。

截至6月13日午間收盤，嘉和生物跌0.56%，報1.77港元，市值8.96億港元?！笆兄档牟糠?，是去年已經擠壓掉的，而此次PD-1拒批，對于我們的業(yè)務、現金流，都沒有影響?！痹谡劶澳壳暗氖兄登闆r時，嘉和生物方面說。

此次拒批事件，或將成為國內PD-1市場的分水嶺，將對眾多仍處于臨床研究階段的布局者帶來深遠影響。與此同時，國產PD-1闖關FDA今年有望迎突破，日前FDA已經完成對君實生物特瑞普利單抗中國生產基地的許可前檢查。

賽道“內卷”加劇

PD-1市場“內卷”是公認的嚴峻,而從目前各家藥企公布的PD-1業(yè)績表現來看，競爭白熱化更是被表現得淋漓盡致。

在國產PD-1布局企業(yè)中，百濟神州保持相對穩(wěn)定的增長態(tài)勢。根據財報，2022年，百濟神州自研產品抗PD-1抗體百澤安^ （替雷利珠單抗）實現了強勁增長，百澤安^ 在中國的銷售額達到28.59億元，美股財報顯示，同比增幅達66%。

全球化布局方面，百澤安^ 已在全球8個國家或地區(qū)遞交新藥上市申請，申報適應癥包括食管鱗癌（ESCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多個重要領域。其中，FDA正在審評的百澤安^ 用于二線治療ESCC的新藥上市申請備受市場關注。財報顯示，百濟神州將攜手諾華，盡早推動相關現場核查工作，預計FDA將于今年內做出審評決議。這也意味著，百澤安^ 有望實現PD-1領域國際化“零的突破”。

作為百澤安最大的競爭對手，恒瑞醫(yī)藥（600276）盡管并未公布PD-1卡瑞麗珠單抗的具體業(yè)績銷售情況，但在財報中，恒瑞醫(yī)藥披露，2022年公司創(chuàng)新藥銷售金額為81.16億元。也有業(yè)內人士分析認為，2021年，在100張床位的規(guī)模以上醫(yī)院，卡瑞麗珠單抗的采購數量合計為44.27萬瓶，按照2928元/瓶的價格計算，銷售金額約13億。2022年，在同等統(tǒng)計口徑下，卡瑞麗珠單抗的采購數量為46.74萬瓶，增長幅度僅僅為5.6%，這也意味著昔日國內市場PD-1銷售金額第一的鐵王座已經拱手讓人。

至于信達生物的信迪利單抗，通過其合作伙伴禮來的年報可以發(fā)現，2022年信迪利單抗銷售收入有所下滑，實現2.93億美元的營收，同比下降30%，在2021年該產品就實現了4億美元的收入。而這款產品，2022年因為“出海”受阻備受市場關注。

同樣在大力推動“出?！钡膰a首個上市的PD-1單抗特瑞普利單抗的業(yè)績表現則較為可觀。根據君實生物財報，2022年，君實生物實現營收14.53億元。其中，核心產品特瑞普利單抗(拓益^ )在國內市場實現銷售收入7.36億元，同比增長78.77%。隨著商業(yè)化能力提升，銷售邁入正向循環(huán)。

在“出?！边M展方面，君實生物在今年3月底也宣布與康聯(lián)達生技（Rxilient Biotech）聯(lián)合設立合資公司在東南亞地區(qū)9個國家，對抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗進行合作開發(fā)和商業(yè)化。這是繼北美、中東、北非后，特瑞普利單抗達成的又一項“出海”里程碑，其海外業(yè)務已累計拓展至超過30個國家。

而在適應癥拓展方面，國家藥品監(jiān)督管理局已受理君實生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合化療圍手術期治療并本品單藥作為輔助治療后鞏固治療，用于可切除III期非小細胞肺癌的治療的新適應癥上市申請，成為特瑞普利單抗在中國遞交的第七項上市申請。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對表示，由于國內外PD-1/PD-L1單抗的市場規(guī)模仍在逐年擴大，大部分企業(yè)已經完成了商業(yè)化團隊結構調整及優(yōu)化，加強進行市場滲透率。后續(xù)，從競爭方向來看，得適應癥者得天下，這也可以解釋為何目前各家都在加速推動適應癥的拓展。

“內卷”破局在路上

國產PD-1的競爭格局已經從曾經的國產“四小龍”發(fā)展到了如今10款獲批產品的混戰(zhàn)。PD-1無疑已成為“卷王”品種。

而從目前的市場情況來看，嘉和生物的退出不失為明智之舉。早在2020年，杰諾單抗就向國家藥監(jiān)局遞交了上市申請，于同年7月獲得國家藥監(jiān)局受理，且被納入擬優(yōu)先審評，申請上市適應癥為用于治療復發(fā)性/難治性外周T細胞淋巴瘤，但歷時近三年，最終還是被拒批。

在這款產品上市申請被拒背后是諸多在排隊等上市的現實。據IQVIA數據，目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗已突破5600項，免疫療法的前景錯綜復雜，這讓監(jiān)管機構和支付方都感到擔憂。

另據IQVIA數據，截至2023年3月底，國內已有16個PD-(L)1產品獲批上市，另外還有5個產品正在申請上市。同時，已上市的16個PD-1/L1產品中，有8個產品正在申請更多的新適應癥。

針對這一現象，有藥企高管對表示，這樣的同質化，所造成的影響已經顯現：國內企業(yè)大量低水平重復建設、創(chuàng)新賽道擁擠，導致要素價格大幅上漲，大量浪費社會資源；資本泡沫嚴重、非理性追捧，使得大批Biotech公司被裹挾在行業(yè)大潮之中，缺乏對公司發(fā)展戰(zhàn)略、如何提升核心競爭力的深度思考，最終結果是藥企和資本均無法獲得預期的回報。

“PD-1產品市場內卷情況較為嚴重，不過PD-1產品在不同的瘤種上的適應癥獲批進展情況不盡相同，差異化也較大。作為一家國際化的生物醫(yī)藥企業(yè)，需要對整條價值鏈的能力進行評估、構建。歐美市場的新藥研發(fā)體系、監(jiān)管要求、臨床資源及后續(xù)商業(yè)化模式，以及在歐美市場持續(xù)融資，對絕大部分的國內企業(yè)而言都是相對新的課題?！鄙鲜鏊幤蟾吖苷f。

IQVIA方面也分析指出，激烈的競爭態(tài)勢和創(chuàng)新浪潮為未來的PD-1/PD-L1市場帶來了巨大挑戰(zhàn)，但創(chuàng)新者仍可考慮下述四點因素，抓住有價值的機會。

一是，差異化。瞄準目前PD-1/PD-L1療法未能滿足的患者群體的需求；同類最佳的療效和安全性；空白領域（如冷腫瘤）首創(chuàng)，并成為新的治療標準。

二是，精準性。生物標志物帶來的精準性將在宣導有針對性和差異化的PD-1/PD-L1藥物價值主張時發(fā)揮關鍵作用；將生物標志物納入新型PD-1/PD-L1療法的共同開發(fā)中至關重要。

三是，可選擇性。PD-1/PD-L1資產的真正價值在于提供開發(fā)的靈活性，即成為新型聯(lián)合療法的一部分，從而創(chuàng)造差異性，而不在于其本身作為單一療法的商業(yè)潛力。

四是，合作關系。建立戰(zhàn)略伙伴關系網絡對PD-1/PD-L1的成功至關重要，一方面，與其他腫瘤公司進行聯(lián)合治療；另一方面，診斷機構與生物標志物之間存在相互依賴關系。

盡管PD-1/L1市場“內卷”形勢嚴峻，但并不妨礙這依舊是最具活力的細分市場之一。IQVIA數據指出，隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預計將放緩至15%（5年復合增長率），預測到2025年，這一領域的全球銷售額將達到580億美元。后續(xù)，誰能奪得更多市場份額，仍需時間驗證。