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近年，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為一類全新的分子類型，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起波瀾。這些創(chuàng)新療法不僅代表了產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新，也實實在在為罹患不同癌癥的患者帶來了改變。萬眾矚目之下，這類療法未來的開發(fā)設(shè)計要點(diǎn)，也受到產(chǎn)業(yè)的廣泛關(guān)注。本周，美國FDA發(fā)布了一份ADC的監(jiān)管指南草案，提到了開發(fā)上需要注意的一些要點(diǎn)。今天的這篇文章中，也讓我們一道來了解下其中的關(guān)鍵信息。

ADC簡介

如其名字所示，ADC分子由兩部分組成：一部分是抗體或是抗體片段，能識別目標(biāo)細(xì)胞表面的特定抗原靶點(diǎn)（如腫瘤特異的抗原），另一部分則是被稱為載荷的小分子藥物，往往具有細(xì)胞毒性。兩者通過一個連接子進(jìn)行偶聯(lián)。

在理想情況下，一款A(yù)DC分子在進(jìn)入人體后，其抗體部分會結(jié)合到目標(biāo)細(xì)胞上。隨后，通過內(nèi)吞等機(jī)制，整個ADC分子會進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)。在溶酶體等酸性環(huán)境，或是當(dāng)溶酶體中的酶降解抗體/連接子后，載荷分子就會被釋放出來。理論上說，這些載荷分子只會影響目標(biāo)細(xì)胞，對非目標(biāo)細(xì)胞（如不表達(dá)特定腫瘤特異抗原的健康細(xì)胞）影響較小。基于其作用機(jī)制，相比口服載荷藥物，或是靜脈注射載荷藥物，通過ADC方法遞送載荷藥物的方式，其載荷的系統(tǒng)暴露水平相對會較低。

為了幫助醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更好地開發(fā)ADC分子，F(xiàn)DA公布了本指南的草案，強(qiáng)調(diào)了FDA對臨床藥理學(xué)的一些考量，以及在ADC分子開發(fā)上的一些推薦。這些內(nèi)容涉及生物分析方法、劑量策略、劑量-響應(yīng)及暴露-響應(yīng)的分析、免疫原性、以及藥物-藥物相互作用等內(nèi)容?？紤]到ADC分子上連接了小分子藥物，其監(jiān)管指南也和其它生物制品有所區(qū)別。

ADC劑量策略

FDA在指南草案中指出，由于ADC分子本身由抗體和細(xì)胞毒性藥物組成，最優(yōu)的劑量策略，需要考慮到抗體藥物和載荷藥物在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)上的區(qū)別?？紤]到這些載荷具有細(xì)胞毒性，即便是少量的系統(tǒng)暴露，可能都會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為此從安全性上看，載荷的毒性往往是限制劑量的因素。

在首次人類研究（first-in-human studies）里，F(xiàn)DA強(qiáng)烈推薦選擇廣泛的劑量范圍，并在早期臨床試驗（如1期或2期的擴(kuò)大分組研究）里選擇多個不同的劑量水平用于評估ADC分子的安全性和活性。為了選擇用于關(guān)鍵研究的劑量，在早期試驗中也需要考慮總體的耐受性。指南草案中提到，ADC分子及其各個組成部分的安全性和/或有效性數(shù)據(jù)，也能用于劑量的選擇。此外，一些生物標(biāo)志物，以及受體的占有數(shù)據(jù)也能用于支持。

FDA同樣提到，一些來自內(nèi)在和外在的因素（如腎臟或肝臟受損，或是藥物之間的相互作用），同樣會影響到劑量的選擇。比如在普通人群中使用的劑量，未必適用于某個特定人群。而倘若要調(diào)整劑量，使得特定人群中的藥物暴露（通常是載荷）水平達(dá)到普通人群中的水平，那么可能會影響整個ADC分子的暴露，從而影響療效。這也是臨床開發(fā)上具有挑戰(zhàn)性的一點(diǎn)。

生物分析方法

在首次人類研究中，F(xiàn)DA建議對ADC、其組成部分、以及任何具有活性的代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析。對于未偶聯(lián)的載荷，所使用的生物分析方法需要具有足夠的靈敏度，足以檢測出對臨床具有意義的細(xì)微系統(tǒng)暴露變化。此外，如果ADC分子結(jié)合的靶點(diǎn)本身容易脫落，并以相當(dāng)?shù)乃皆谘豪镞M(jìn)行循環(huán)，那么FDA推薦進(jìn)行生物分析，區(qū)分結(jié)合靶點(diǎn)的ADC分子和未結(jié)合靶點(diǎn)的ADC分子。

FDA同樣指出，如果決定不對特定的成分進(jìn)行分析，則需要有特定的考量和理由。比如當(dāng)使用足夠靈敏的方法，也檢測不到未偶聯(lián)的載荷，F(xiàn)DA就可能不推薦對這些未偶聯(lián)載荷進(jìn)行測量。類似的，如果ADC分子中的抗體僅僅作為選擇性遞送的載具，且抗體的總濃度與ADC的總濃度高度相關(guān)，那么FDA也可能不推薦測量這些未偶聯(lián)的抗體。

以下是一些具體情況的具體分析：

器官受損的研究：需要測量ADC分子、未偶聯(lián)的載荷、以及活性代謝成分。如果機(jī)制上存有相關(guān)性，也需要測量總的抗體水平。

QTc評估：通常來說，測量未偶聯(lián)的載荷以及活性代謝成分就已足夠。如果未偶聯(lián)的載荷的暴露量很低，且無法被量化，還需要進(jìn)行基于時間的分析，通過檢測ADC本身來檢驗給藥效果。

對于藥物之間相互作用的研究：如果生物分析方法靈敏度很高，足以找到未偶聯(lián)載荷較低的系統(tǒng)暴露，那么測量未偶聯(lián)的載荷以及活性代謝成分就已足夠。另外，如果ADC分子的抗體部分與藥物之間相互作用有關(guān)，也推薦檢測ADC分子或是總的抗體水平。

對于藥代動力學(xué)可比性的分析（如比較由于生產(chǎn)過程變化或劑型變化帶來的改變）：應(yīng)測量ADC分子及其組成部分的濃度。

劑量/暴露與響應(yīng)的關(guān)系

FDA的指南中提到，除了需要評估ADC的劑量與響應(yīng)之間的關(guān)系外，還需要評估暴露和響應(yīng)之間的關(guān)系，以理解ADC分子、其組成部分、以及活性代謝產(chǎn)物的安全性和有效性。與上文所說的類似，如果載荷或活性代謝成分的系統(tǒng)暴露水平較低，或是抗體本身沒有藥效上的活性，又或者總的抗體水平與總的ADC水平高度相關(guān)，那么可以考慮不進(jìn)行暴露與響應(yīng)之間關(guān)系的分析，并給出正當(dāng)理由。

此外，如果抗體結(jié)合的靶點(diǎn)本身容易脫落，有相當(dāng)程度的靶點(diǎn)進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，那么暴露與響應(yīng)的關(guān)系分析，只應(yīng)考慮沒有和脫落并進(jìn)入循環(huán)的靶點(diǎn)結(jié)合的ADC分子和/或總抗體。做類似的分析時，需要考慮循環(huán)中已結(jié)合，以及尚未結(jié)合靶點(diǎn)的ADC分子相對濃度，兩者濃度之間的關(guān)聯(lián)，以及結(jié)合靶點(diǎn)的ADC分子保留藥理活性的可能性。

需要考慮的內(nèi)在因素

FDA的指南草案指出，腎臟或肝臟的損傷、體重、年齡、性別等因素都可能影響ADC分子、其組成部分、以及潛在活性代謝成分的暴露。為此，在進(jìn)行臨床試驗時，需要評估人群中的藥代動力學(xué)。此外，對于特殊情況，也需要有特殊考慮。

首先就是器官受損的情況。 未偶聯(lián)的載荷以及活性代謝成分會通過腎臟或肝臟進(jìn)行清除，因此這兩個器官倘若功能受損，就會改變藥物的暴露，可能影響ADC分子的安全性和/或有效性。比如對于使用抗體片段，以及整個分子量不超過69 kDa的ADC分子，它們可能通過腎臟途徑進(jìn)行清除。此外，在一些肝功能受損的患者中，也觀察到ADC暴露水平的變化。也正是因為這些原因，在ADC的開發(fā)上，F(xiàn)DA建議應(yīng)當(dāng)做好評估工作。

其次則是和遺傳相關(guān)的一些因素。 比如有些基因變異，和/或抗體靶點(diǎn)的一些表達(dá)情況，可能影響患者對ADC分子的響應(yīng)。另外，肝臟里一些起代謝作用的酶，以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也可能會影響未偶聯(lián)載荷的代謝和運(yùn)輸，從而影響代謝率。最后，F(xiàn)c-gamma受體的功能性遺傳變異可以影響其與IgG分子的結(jié)合，從而改變抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)――這是ADC分子起效的作用機(jī)制之一。

其它考量

FDA還在指南草案中列舉了其它一些考量因素，比如需要進(jìn)行QTc評估，了解ADC分子是否會延長心臟跳動的QT間期――ADC分子的未偶聯(lián)載荷可能對其產(chǎn)生影響。此外，開發(fā)者也需要評估ADC分子的潛在免疫反應(yīng)。這包括由抗體帶來的免疫反應(yīng)，也包括由載荷，或是連接子帶來的免疫反應(yīng)。

最后，F(xiàn)DA的指南草案還提到了藥物之間的相互作用。在開發(fā)ADC分子時，需要納入體外的藥物相互作用分析，理解未偶聯(lián)載荷及活性代謝成分的潛在風(fēng)險。此外，F(xiàn)DA也推薦基于體外分析的結(jié)果，進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)的相互作用分析。FDA也列舉了一些推薦進(jìn)行藥物之間相互作用分析的場景：其它藥物與ADC分子享有同樣的靶點(diǎn)；其它藥物可能干擾或者抑制ADC分子與相應(yīng)受體的結(jié)合；使用免疫抑制劑，且ADC分子的藥代動力學(xué)受免疫原性影響。

總的來說，ADC的劑量可能不大容易調(diào)節(jié)。因此開發(fā)者需要理解其它藥物能否安全地與ADC藥物聯(lián)合使用。

總結(jié)

作為一類最近得到廣泛關(guān)注的療法，ADC分子也是許多公司的開發(fā)重點(diǎn)之一。理解FDA的指南草案，有助于更好地設(shè)計和執(zhí)行開發(fā)項目。當(dāng)然，F(xiàn)DA的這份指南草案只是建議，并不是監(jiān)管上的強(qiáng)制要求，因此僅供參考。點(diǎn)擊文末“閱讀原文/read more”，即可訪問完整指南草案頁面。

[1] Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates, Retrieved February 11, 2022, from https://www.fda.gov/media/155997/download

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